A198 PHARMACODYNAMIC EFFECTS OF THE ORAL, NON-STEROIDAL FARNESOID X RECEPTOR AGONIST GS-9674 IN HEALTHY VOLUNTEERS
Notice bibliographique
Résumé
GS-9674 is a non-steroidal Farnesoid X Receptor (FXR) agonist in development for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and cholestatic liver disorders. Oral GS-9674 increased plasma fibroblast growth factor 19 (FGF19), decreased 7-α-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4), and improved liver histology in rodent and primate models of NASH. This first-in-human study evaluated the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamic (PD) effects of GS-9674 in healthy volunteers. Data on PD markers (FGF19 and C4), PK/PD and PD/PD relationships, and the effects of GS-9674 on serum cholesterol are presented herein. In this randomized, double-blind, placebo-controlled study, subjects received single and multiple doses (QD, 14 days) of GS-9674 (10, 30, 100, or 300 mg while fasting [N=12/cohort]) or matching placebo (N=3/cohort) with a 6-day washout between the single and multiple dose periods. Plasma FGF19 (by ELISA) and serum C4 (by LC-MS/MS) were measured over 24 hours pre-dose (Day -1) and after single (Day 1) and multiple dose administration (Day 20). PD parameters for FGF19 and C4 (AUC2-8hr and Cmax or Cmin) were calculated and normalized to Day -1 values. Changes in serum cholesterol were also assessed. PD responses to GS-9674 observed on Day 1 and Day 20 were comparable. GS-9674 doses ≥30 mg significantly increased FGF19 and reduced C4 exposure compared to placebo (Table). Changes in FGF19 and C4 AUC2-8hr were inversely correlated (r= -0.335 p =0.02). While FGF19 exposure did not show dose-dependent changes, changes in C4 AUC2-8hr were inversely associated with GS-9674 AUCtau (r= -0.45 p <0.01). Effects of GS-9674 on serum cholesterol at Day 20 were mild and not significantly different from placebo. Oral GS-9674 administration results in increased levels of FGF19 and decreased C4 confirming its biological activity. These data support the evaluation of GS-9674 in patients with NASH and cholestatic liver disorders. Gilead Sciences, Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».