A198 PHARMACODYNAMIC EFFECTS OF THE ORAL, NON-STEROIDAL FARNESOID X RECEPTOR AGONIST GS-9674 IN HEALTHY VOLUNTEERS
Notice bibliographique
Résumé
GS-9674 is a non-steroidal Farnesoid X Receptor (FXR) agonist in development for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and cholestatic liver disorders. Oral GS-9674 increased plasma fibroblast growth factor 19 (FGF19), decreased 7-α-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4), and improved liver histology in rodent and primate models of NASH. This first-in-human study evaluated the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamic (PD) effects of GS-9674 in healthy volunteers. Data on PD markers (FGF19 and C4), PK/PD and PD/PD relationships, and the effects of GS-9674 on serum cholesterol are presented herein. In this randomized, double-blind, placebo-controlled study, subjects received single and multiple doses (QD, 14 days) of GS-9674 (10, 30, 100, or 300 mg while fasting [N=12/cohort]) or matching placebo (N=3/cohort) with a 6-day washout between the single and multiple dose periods. Plasma FGF19 (by ELISA) and serum C4 (by LC-MS/MS) were measured over 24 hours pre-dose (Day -1) and after single (Day 1) and multiple dose administration (Day 20). PD parameters for FGF19 and C4 (AUC2-8hr and Cmax or Cmin) were calculated and normalized to Day -1 values. Changes in serum cholesterol were also assessed. PD responses to GS-9674 observed on Day 1 and Day 20 were comparable. GS-9674 doses ≥30 mg significantly increased FGF19 and reduced C4 exposure compared to placebo (Table). Changes in FGF19 and C4 AUC2-8hr were inversely correlated (r= -0.335 p =0.02). While FGF19 exposure did not show dose-dependent changes, changes in C4 AUC2-8hr were inversely associated with GS-9674 AUCtau (r= -0.45 p <0.01). Effects of GS-9674 on serum cholesterol at Day 20 were mild and not significantly different from placebo. Oral GS-9674 administration results in increased levels of FGF19 and decreased C4 confirming its biological activity. These data support the evaluation of GS-9674 in patients with NASH and cholestatic liver disorders. Gilead Sciences, Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».