A100 PANCREASTATIN WORSENS INTESTINAL INFLAMMATION BY INDUCING CLASSICALLY ACTIVATED MACROPHAGES (M1) THROUGH SUPPRESSION OF STAT3
Notice bibliographique
Résumé
Chromogranin-A (CHGA) levels are increased in inflammatory bowel disease (IBD) and murine models of colitis. CHGA is cleaved in several peptides including the immunoregulatory pancreastatin (PST: CHGA273-301), which encodes by CHGA exon-VII. Classically activated macrophages (M1) and signal transducer and activator of transcription (STAT) 3 play significant roles in the pathophysiology of IBD. Previously we showed that Chga-knockout mice (Chga-/-) exhibited a significant decrease in the severity of colitis correlated with a reduction of M1 activity. we aimed to investigate the activity of PST in patients with active ulcerative colitis (UC) and the underlying mechanisms in dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis using Chga-/- mice to define the effect on macrophages activation and migration Serum and colonic protein levels of PST were quantified in Patients with UC & healthy individuals. Expression of CHGA Exon-VII expressing PST and its correlation with M1 markers (IL-1β, IL-6, TNF-α, MCP-1) and STAT3 levels were determined in human colonic tissues. Colitis was induced in Chga+/+ and Chga-/- mice by administrating DSS (5%, 5 days). PST treatment (2.5 mg/kg/day) or vehicle (Phosphate Buffered-Saline 1%) started 1-day before colitis induction and lasted for 5-days. Disease activity index, macroscopic scores, and serum C-reactive protein were evaluated. Colonic M1 markers and phosphorylated STAT3 levels were assessed using ELISA/RT-qPCR. PST (200ng/ml) treated-naïve peritoneal macrophages were exposed for 6 h to LPS (100ng/ml) to promote M1. M1 markers were quantified. In vitro chemotaxis activity of PST (200ng/ml) on naïve macrophages were assessed by transwell migration assay using MCP-1 (30ng/ml) as a chemoattractant. Patients with UC exhibited a 10-fold increase in colonic and serum levels of PST compared with healthy individuals. PTS also positively correlated with proinflammatory macrophages (M1) mediators and negatively with STAT3. Experimentally, colonic levels of PST elevated in Chga+/+ mice with DSS-induced colitis. Administration of PST worsened the severity of colitis associated with an increase of M1 macrophages cytokine and chemokines, and a decrease of STAT3 level in Chga+/+ and Chga-/- mice. In vitro, peritoneal M1 associated cytokines significantly increased in PST-conditioned Chga-/- M1 that linked to a reduction in STAT3 level. In undifferentiated macrophages, PST dramatically enhanced macrophages migration. The aggravation of intestinal inflammation exists only in the presence of PST, and its absence leads to a reduction of disease severity, a decrease of M1 activation and an increase in STAT3. Targeting PST may lead to a novel therapeutic strategy in IBD. CCC, CIHRResearch Manitoba, Canada
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».