Discovery of Small-Molecule Antagonists of the H3K9me3 Binding to UHRF1 Tandem Tudor Domain
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Ubiquitin-like with PHD and RING finger domains 1 (UHRF1) is a multidomain protein that plays a critical role in maintaining DNA methylation patterns through concurrent recognition of hemimethylated DNA and histone marks by various domains, and recruitment of DNA methyltransferase 1 (DNMT1). UHRF1 is overexpressed in various cancers, including breast cancer. The tandem tudor domain (TTD) of UHRF1 specifically and tightly binds to histone H3 di- or trimethylated at lysine 9 (H3K9me2 or H3K9me3, respectively), and this binding is essential for UHRF1 function. We developed an H3K9me3 peptide displacement assay, which was used to screen a library of 44,000 compounds for small molecules that disrupt the UHRF1-H3K9me3 interaction. This screen resulted in the identification of NV01, which bound to UHRF1-TTD with a K d value of 5 μM. The structure of UHRF1-TTD in complex with NV01 confirmed binding to the H3K9me3-binding pocket. Limited structure-based optimization of NV01 led to the discovery of NV03 (K d of 2.4 μM). These well-characterized small-molecule antagonists of the UHRF1-H3K9me2/3 interaction could be valuable starting chemical matter for developing more potent and cell-active probes toward further characterizing UHRF1 function, with possible applications as anticancer therapeutics.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle