A28 SHP-1 REGULATES INTESTINAL EPITHELIUM HOMEOSTASIS BY CONTROLLING ACTIVATION OF BOTH PI3K/AKT AND WNT/β-CATENIN PATHWAYS
Notice bibliographique
Résumé
Shp-1 is a tyrosine phosphatase highly expressed in hematopoietic cells and involved in the control of proliferation and differentiation. This phosphatase is also expressed at lower levels in epithelial cells such as intestinal epithelium. Our previous results showed that loss of epithelial Shp-1 leads to an intestinalomegaly associated with increased epithelial cell proliferation. We also noticed that the PI3K/Akt and Wnt/β-catenin pathways were both hyperactivated in IECs from these mice in comparison to controls (Leblanc Faseb J 2017). However, the role of Shp-1 in this epithelium still remains poorly characterized. So we wanted to determine the contribution of hyperactive PI3K/Akt pathway in these phenotypic alterations. To determine the contribution of hyperactive PI3K/Akt pathway, we generated mice with a specific deletion of Pten in IEC (PtenIEC-KO mice) and carefully compared their intestinal phenotype with Shp-1IEC-KO mice. Interestingly, both Shp-1IEC-KO and PtenIEC-KO mice develop similar intestinal phenotype: increased proliferation rate, intestinalomegaly and increased Goblet cell number. However, Paneth cell maturation is impaired in Shp-1IEC-KO mice but not in PtenIEC-KO mice. Indeed, decreased gene expression of Lyz1 and an expansion of intermediate cells are observed in Shp-1IEC-KO mice. Since Paneth cells constitute the niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts, we analyzed stem cell activity ex vivo, in enteroids isolated from Shp-1IEC-KO , PtenIEC-KO and their control littermates. Surprisingly, we observed striking difference in enteroid development: PtenIEC-KO enteroids grow very well and develop many protrusions in comparison to their respective controls. However, while proliferation is increased in Shp-1IEC-KO enteroids, their morphogenesis is clearly impaired; diminution of R-spondin in the culture medium rescues de novo crypt formation in Shp-1-deficient organoids. Our results indicate that loss of Shp-1 in IEC phenocopies many defects that are observed in PtenIEC-KO mice, including intestinalomegaly and abnormal Goblet cell differentiation. However, defects in Paneth cell maturation observed in Shp-1IEC-KO mice is probably triggered by the hyperactivation of Wnt/β-catenin signaling observed in these mice. NSERC
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».