A three-way inter-molecular network accounts for the CaVα2δ1-induced functional modulation of the pore-forming CaV1.2 subunit
Notice bibliographique
Résumé
L-type Ca V 1.2 channels are essential for the excitation–contraction coupling in cardiomyocytes and are hetero-oligomers of a pore-forming Ca V α1C assembled with Ca V β and Ca V α2δ1 subunits. A direct interaction between Ca V α2δ1 and Asp-181 in the first extracellular loop of Ca V α1 reproduces the native properties of the channel. A 3D model of the von Willebrand factor type A (VWA) domain of Ca V α2δ1 complexed with the voltage sensor domain of Ca V α1C suggests that Ser-261 and Ser-263 residues in the metal ion–dependent adhesion site (MIDAS) motif are determinant in this interaction, but this hypothesis is untested. Here, coimmunoprecipitation assays and patch-clamp experiments of single-substitution variants revealed that Ca V α2δ1 Asp-259 and Ser-261 are the two most important residues in regard to protein interactions and modulation of Ca V 1.2 currents. In contrast, mutating the side chains of Ca V α2δ1 Ser-263, Thr-331, and Asp-363 with alanine did not completely prevent channel function. Molecular dynamics simulations indicated that the carboxylate side chain of Ca V α2δ1 Asp-259 coordinates the divalent cation that is further stabilized by the oxygen atoms from the hydroxyl side chain of Ca V α2δ1 Ser-261 and the carboxylate group of Ca V α1C Asp-181. In return, the hydrogen atoms contributed by the side chain of Ser-261 and the main chain of Ser-263 bonded the oxygen atoms of Ca V 1.2 Asp-181. We propose that Ca V α2δ1 Asp-259 promotes Ca 2+ binding necessary to produce the conformation of the VWA domain that locks Ca V α2δ1 Ser-261 and Ser-263 within atomic distance of Ca V α1C Asp-181. This three-way network appears to account for the Ca V α2δ1-induced modulation of Ca V 1.2 currents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».