HIV-1 Resistance Dynamics in Patients With Virologic Failure to Dolutegravir Maintenance Monotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Background: A high genetic barrier to resistance to the integrase strand transfer inhibitor (INSTI) dolutegravir has been reported in vitro and in vivo. We describe the dynamics of INSTI resistance-associated mutations (INSTI-RAMs) and mutations in the 3'-polypurine tract (3'-PPT) in relation to virologic failure (VF) observed in the randomized Dolutegravir as Maintenance Monotherapy for HIV-1 study (DOMONO, NCT02401828). Methods: From 10 patients with VF, plasma samples were collected before the start of cART and during VF, and were used to generate Sanger sequences of integrase, the 5' terminal bases of the 3' long terminal repeat (LTR), and the 3'-PPT. Results: Median human immunodeficiency virus RNA load at VF was 3490 copies/mL (interquartile range 1440-4990 copies/mL). INSTI-RAMs (S230R, R263K, N155H, and E92Q+N155H) were detected in 4 patients, no INSTI-RAMs were detected in 4 patients, and sequencing of the integrase gene was unsuccessful in 2 patients. The time to VF ranged from 4 weeks to 72 weeks. In 1 patient, mutations developed in the highly conserved 3'-PPT. No changes in the terminal bases of the 3'-LTR were observed. Conclusions: The genetic barrier to resistance is too low to justify dolutegravir maintenance monotherapy because single INSTI-RAMs are sufficient to cause VF. The large variation in time to VF suggests that stochastic reactivation of a preexisting provirus containing a single INSTI-RAM is the mechanism for failure. Changes in the 3'-PPT point to a new dolutegravir resistance mechanism in vivo. Clinical Trials Registration: NCT02401828.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».