Structures of DPAGT1 Explain Glycosylation Disease Mechanisms and Advance TB Antibiotic Design
Notice bibliographique
Résumé
Protein N-glycosylation is a widespread post-translational modification. The first committed step in this process is catalysed by dolichyl-phosphate N-acetylglucosamine-phosphotransferase DPAGT1 (GPT/E.C. 2.7.8.15). Missense DPAGT1 variants cause congenital myasthenic syndrome and disorders of glycosylation. In addition, naturally-occurring bactericidal nucleoside analogues such as tunicamycin are toxic to eukaryotes due to DPAGT1 inhibition, preventing their clinical use. Our structures of DPAGT1 with the substrate UDP-GlcNAc and tunicamycin reveal substrate binding modes, suggest a mechanism of catalysis, provide an understanding of how mutations modulate activity (thus causing disease) and allow design of non-toxic "lipid-altered" tunicamycins. The structure-tuned activity of these analogues against several bacterial targets allowed the design of potent antibiotics for Mycobacterium tuberculosis, enabling treatment in vitro, in cellulo and in vivo, providing a promising new class of antimicrobial drug.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».