Matching drug transcriptional signatures to rare losses disrupting synaptic gene networks identifies known and novel candidate drugs for schizophrenia
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Schizophrenia is a complex neuropsychiatric disorder. The etiology is not fully understood, but genetics plays an important role. Pathway analysis of genetic variants have suggested a central role for neuronal synaptic processes. Currently available antipsychotic medications successfully control positive symptoms (hallucinations and delusions) largely by inhibiting the dopamine D2 receptors; however, these drugs have more limited impact on negative symptoms (social withdrawal, flat affections, anhedonia) and cognitive deterioration. Drug development efforts have focused on a wide range of neurotransmitter systems and other agents, with conflicting or inconclusive results. New drug development paradigms are needed. A recent analysis, using common variant association results to match drugs based on their transcriptional perturbation signature, found drugs enriched in known antipsychotics plus novel candidates. We followed a similar approach, but started our analysis from a synaptic gene network implicated by rare copy number loss variants. We found that a significant number of antipsychotics (p-value = 0.0002) and other psychoactive drugs (p-value = 0.0004) upregulate synaptic network genes. Based on global gene expression similarity, active drugs formed two main clusters: one with many known antipsychotics and antidepressants, the other with various drug categories including two nootropics. We specifically recommend further examination of nootropics with limited side effects ( meclofenoxate , piracetam and vinpocetine ) for combination therapy with antipsychotics to improve cognitive performance. Detailed experimental follow-up is required to further evaluate other candidate drugs lacking an official nervous system indication, although, for at least a few of these, psychoactive effects have been reported in the literature.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».