The SMAC Mimetic AZD5582 is a Potent HIV Latency Reversing Agent
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The leading strategy towards eradication of human immunodeficiency virus (HIV) infection is the depletion of viral reservoirs through reversal of viral latency, followed by clearance of persistently infected cells. To date, a latency reversing agent (LRA) that reactivates a majority of the quiescent provirus population, without significant off-target effects, has not been identified. We show here that molecules mimicking the active N-terminal tetrapeptide of the second mitochondrial-derived activator of caspases (SMACm) potently reverse HIV latency in vitro and ex vivo without the pleotropic cellular effects seen with other LRA. We verified that SMACm facilitate latency reversal through activation of the non-canonical NFkB pathway as exemplified by rapid degradation of cellular inhibitor of apoptosis protein 1 (cIAP1), followed by a slower conversion of the inactive p100 form of NFκB2 into the active p52 transcription factor. A potent representative of this class, AZD5582, increases cell-associated HIV RNA expression in resting CD4+ T cells from ART-suppressed, HIV-infected donors while altering the expression of a restricted number of human genes. These findings represent the first demonstration that SMACm have single agent latency reversal activity in patient-derived cells and support evaluation of this class of molecules in preclinical animal models.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,008 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».