An interplay between multiple sirtuins promotes completion of DNA replication in cells with short telomeres
Notice bibliographique
Résumé
The evolutionarily-conserved sirtuin family of histone deacetylases regulates a multitude of DNA-associated processes. A recent genome-wide screen conducted in the yeast Saccharomyces cerevisiae identified Yku70/80, which regulate nonhomologous end-joining (NHEJ) and telomere structure, as being essential for cell proliferation in the presence of the pan-sirtuin inhibitor nicotinamide (NAM). Here, we show that sirtuin-dependent deacetylation of both histone H3 lysine 56 and H4 lysine 16 promotes growth of yku70Δ and yku80Δ cells, and that the NAM sensitivity of these mutants is not caused by defects in DNA double-strand break repair by NHEJ, but rather by their inability to maintain normal telomere length. Indeed, our results indicate that in the absence of sirtuin activity, cells with abnormally short telomeres, e.g., yku70/80Δ or est1/2Δ mutants, present striking defects in S phase progression. Our data further suggest that early firing of replication origins at short telomeres compromises the cellular response to NAM- and genotoxin-induced replicative stress. Finally, we show that reducing H4K16ac in yku70Δ cells limits activation of the DNA damage checkpoint kinase Rad53 in response to replicative stress, which promotes usage of translesion synthesis and S phase progression. Our results reveal a novel interplay between sirtuin-mediated regulation of chromatin structure and telomere-regulating factors in promoting timely completion of S phase upon replicative stress.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».