<scp>P</scp>arkin deficiency modulates <scp>NLRP</scp>3 inflammasome activation by attenuating an <scp>A</scp>20‐dependent negative feedback loop
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Neuroinflammation and mitochondrial dysfunction, key mechanisms in the pathogenesis of Parkinson's disease (PD), are usually explored independently. Loss‐of‐function mutations of PARK2 and PARK6, encoding the E3 ubiquitin protein ligase Parkin and the mitochondrial serine/threonine kinase PINK1, account for a large proportion of cases of autosomal recessive early‐onset PD. PINK1 and Parkin regulate mitochondrial quality control and have been linked to the modulation of innate immunity pathways. We report here an exacerbation of NLRP3 inflammasome activation by specific inducers in microglia and bone marrow‐derived macrophages from Park2−/− and Pink1−/− mice. The caspase 1‐dependent release of IL‐1β and IL‐18 was, therefore, enhanced in Park2−/− and Pink1−/− cells. This defect was confirmed in blood‐derived macrophages from patients with PARK2 mutations and was reversed by MCC950, which specifically inhibits NLRP3 inflammasome complex formation. Enhanced NLRP3 signaling in Parkin‐deficient cells was accompanied by a lack of induction of A20, a well‐known negative regulator of the NF‐κB pathway recently shown to attenuate NLRP3 inflammasome activity. We also found an inverse correlation between A20 abundance and IL‐1β release, in human macrophages challenged with NLRP3 inflammasome inducers. Overall, our observations suggest that the A20/NLRP3‐inflammasome axis participates in the pathogenesis of PARK2‐linked PD, paving the way for the exploration of its potential as a biomarker and treatment target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».