Mathematical Modeling of Skeletal Muscle Focal Adhesion Kinase Signaling in Response to Contraction
Notice bibliographique
Résumé
Force is a stimulus of resistance exercise (RE) that prompts adaptations to muscle size. Force acts at the molecular level on mechanotransducers such as focal adhesion kinase (FAK), which is a tyrosine kinase that undergoes a conformational change in response to force and subsequently activates a signaling cascade that controls the rate of protein synthesis. The dynamics by which FAK signaling transduces mechanical forces into chemical signals to induce hypertrophy are unclear. PURPOSE: The purpose of this study was to develop and analyze a mathematical model of skeletal-muscle FAK signaling in response to contractions. METHODS: The model was expressed as a system of ordinary differential equations incorporating signaling proteins involved in the control of protein translation (the FAK/ERK1/2/TSC2 axis). Intracellular biochemical reactions were represented by mass-action or Michaelis-Menten kinetics. We constructed the model by amalgamating a published model of FAK signaling [Zhou et al. (2015) PLoS Comput Biol] and ERK1/2 signaling [Hatakeyama et al. (2003) Biochem J]. We calibrated the kinetic parameters of the Zhou et al. and Hatakeyama et al. models to reflect skeletal muscle cells. RESULTS: Our model outputs qualitatively agreed with published time-course data for FAK, ERK1/2, and TSC2 following the simulation of muscle force contraction profiles. Specifically, we simulated thirty contraction cycles featuring 15-pN contractions and 3 sec per contraction followed by 7 sec of rest [Ato et al. (2016) Physiol Rep], which led to increased ERK1/2 signaling lasting ~3.5 hrs. Parameter sensitivity analysis determined that the model was most sensitive to parameters that described the force-induced rate of conformational change for FAK. We also simulated various force inputs for the contraction protocol described above and observed that ERK1/2 signaling was responsive to forces between 8-15 pN, achieving a plateau for higher forces. CONCLUSION: Our model provides a working quantitative hypothesis of the dynamics of protein translational control in skeletal muscle induced by mechanical factors. Going forward we will use the model to study the effects that different RE variables (repetitions, sets, loads, rest, etc.) have on FAK signaling dynamics by simulating different contraction profiles.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».