Development of a Physiologically Based Pharmacokinetic Model of Ethionamide in the Pediatric Population by Integrating Flavin‐Containing Monooxygenase 3 Maturational Changes Over Time
Notice bibliographique
Résumé
Currently, ethionamide is the most frequently prescribed second-line antituberculosis drug in children. After extensive metabolism by flavin-containing monooxygenase (FMO) isoform 3 in the liver, the drug may exert cytotoxic effects. The comparison of children in different age groups revealed a significant age-related increase in ethionamide elimination in vivo. However, to date, the exact mechanism underlying this dynamic increase in ethionamide elimination has not been elucidated. We hypothesized that the age-dependent changes in ethionamide elimination were predominantly a result of the progressive increases in the expression and metabolic capacity of FMO3 during childhood. To test this hypothesis, a full physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model of ethionamide was established and validated in adults through incorporation of comprehensive metabolism and transporter profiles, then expanded to the pediatric population through integration of FMO3 maturational changes over time. Thus, a good prediction PBPK model was validated successfully both in adults and children and applied to demonstrate the critical contribution of FMO3 in the mechanistic elimination pathway of ethionamide. In addition, a significant correlation between clearance and age was observed in children by accounting for ethionamide maturation, which could offer a mechanistic understanding of the age-associated changes in ethionamide elimination. In conclusion, this study underlines the benefits of in vitro-in vivo extrapolation and a quantitative PBPK approach for the investigation of transporter-enzyme interplay in ethionamide disposition and the demonstration of FMO3 ontogeny in children.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».