EAPH-06. HYPERMUTANT PEDIATRIC HIGH GRADE GLIOMAS ARE DRIVEN BY RAS/MAPK MUTATIONS AND RESPOND TO MEK INHIBITION
Notice bibliographique
Résumé
Hypermutant pediatric high grade gliomas (pHGG) constitute 5–10% of PHGG and are almost invariantly caused by replication repair deficiency (RRD). Constitutive activation of the RAS/MAPK pathway via oncogenic mutations can be targeted with MEK inhibitors (MEKi). We hypothesized that hypermutant RRD PHGG would harbor mutations in NF1 and other MAPK pathway regulators, making their tumors susceptible to MEKi. Tumor sequencing data from >1200 pediatric tumors was extracted from our foundation-medicine cohort. Exome and RNA-seq was performed on tumors from our international RRD consortium. Xenografts from patient derived pHGG were established in NOD-SCID mice and treated with Trametinib and Selumetinib. Functional experiments were performed to demonstrate deregulation of the MAPK pathway in the tumors. Screening of 1215 cancers revealed that RAS/MAPK mutations are the second most common mutation in pediatric tumors. Exome data from patients revealed 95% of PHGG were found to harbor mutations in key RAS/MAPK pathway regulators. Subclonal analysis reveals mutations in the pathway in each subclone and enrichment of these mutations over time. In-vitro and in-vivo treatment of patient derived RRD hypermutant PHGG with MEKi revealed significant tumor suppression with a 50% decrease in tumor volume and improved survival (p <0.001). Finally, two patients with progressive/recurrent PHGG treated with Selumetinib and trametinib exhibited >90% objective tumor response and prolonged survival. These preclinical and clinical observations suggest a novel therapeutic option for children with hypermutant RRD PHGG based on possible oncogenic addiction to RAS/MAPK alterations. These observations are the basis of the upcoming SU2C international clinical trial.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».