MBRS-52. TARGETING PRUNE-1 IN A GEMM OF METASTATIC MEDULLOBLASTOMA: A POTENTIAL ROUTE OF INHIBITION FOR NEW FUTURE THERAPIES
Notice bibliographique
Résumé
Genetic modifications during development of paediatric Group3 Medulloblastoma (MBGroup3) are responsible for its highly metastatic properties and poor patient survival rates. We found PRUNE-1 to be highly expressed in metastatic MBGroup3, which is characterised by TGF-β signalling activation and OTX2 expression. The molecular mechanism was identified underlying the metastatic dissemination of those PRUNE-1-driven-MBGroup3. PRUNE-1, through its binding to NDPK-A (NME-1), enhances the canonical TGF-β pathway activation, upregulates OTX2 and SNAIL, and inhibits PTEN. We also identified a new non-toxic small molecule pyrimido-pyrimidine derivative (AA7.1) with the ability to enhance PRUNE-1 degradation and to impair tumour progression and metastases in vivo using orthotopic xenograft models with metastatic MBGroup3 cells. Using whole exome sequencing technology in primary human metastatic MB cells, we also defined new deleterious ‘non-synonymous homozygous’ gene variants with effects on immune cells activation/differentiation, as part of a protein network of relevance for metastatic processes (Ferrucci et al., Brain In Press, 2018). We developed a Genetically Engineered Mouse Model (GEMM) of PRUNE-1-driven-metastatic MB. This GEMM (MATH1-PRUNE-1/Cyclin-B2-LUC) was generated by overexpressing PRUNE-1 in the developing cerebellum (using MATH1 promoter) together with the Luciferase gene (under the control of Cyclin-B2 promoter) in a background TP53-/-, thus generating Medulloblastoma. Chemotherapeutic drugs for high-risk MB together with AA7.1 were tested in combination on medullospheres showing an impairment of cell index proliferation. In vivo, in xenografted studies, we showed tumour inhibition at both the primary and metastatic sites together with immunonomodulatory effects. Altogether these results are of importance for future targeted therapies of high risk metastatic MBGroup3.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».