Granzyme B is elevated in autoimmune blistering diseases and cleaves key anchoring proteins of the dermal-epidermal junction
Notice bibliographique
Résumé
In healthy skin, epidermis and dermis are anchored together at the dermal-epidermal junction (DEJ), a specialized basement membrane pivotal for skin integrity and function. However, increased inflammation in the DEJ is associated with the disruption and separation of this junction and sub-epidermal blistering. Granzyme B (GzmB) is a serine protease secreted by immune cells. Dysregulated inflammation may lead to increased GzmB accumulation and proteolysis in the extracellular milieu. Although elevated GzmB is observed at the level of the DEJ in inflammatory and blistering skin conditions, the present study is the first to explore GzmB in the context of DEJ degradation in autoimmune sub-epidermal blistering. In the present study, GzmB induced separation of the DEJ in healthy human skin. Subsequently, α6/β4 integrin, collagen VII, and collagen XVII were identified as extracellular substrates for GzmB through western blot, and specific cleavage sites were identified by mass spectrometry. In human bullous pemphigoid, dermatitis herpetiformis, and epidermolysis bullosa acquisita, GzmB was elevated at the DEJ when compared to healthy samples, while α6/β4 integrin, collagen VII, and collagen XVII were reduced or absent in the area of blistering. In summary, our results suggest that regardless of the initial causation of sub-epidermal blistering, GzmB activity is a common final pathway that could be amenable to a single targeted treatment approach.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».