Low back pain and disc degeneration are decreased following chronic toll-like receptor 4 inhibition in a mouse model
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Intervertebral disc degeneration is a leading cause of chronic low back pain (LBP) but current treatment is limited. Toll-like receptors (TLRs) on disc cells are activated by endogenous extracellular matrix (ECM) fragments and modulate degeneration in vitro. This study investigated whether inhibiting TLR4 slows disc degeneration and reduces behavioral signs of LBP in vivo. DESIGN: 7-9-month old wild-type and secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC)-null (a model of disc degeneration and LBP) male mice were treated with TAK-242 (TLR4 inhibitor) once, and following a 10-day washout, mice were treated 3 times/week for 8 weeks. Behavioral signs of axial discomfort and radiating leg pain were assessed weekly with the grip force assay and acetone test, respectively. Following treatment, pain-related spinal cord changes were evaluated and lumbar discs were excised and cultured. Cytokine secretion from discs was evaluated with protein arrays. RESULTS: SPARC-null mice displayed elevated signs of axial and radiating pain at baseline compared to wild-type. Chronic, but not acute, TLR4 inhibition reduced behavioral signs of pain compared to vehicle. SPARC-null mice have increased calcitonin gene-related peptide (CGRP)- and glial fibrillary acidic protein (GFAP)-immunoreactivity (astrocyte marker) in the dorsal horn compared to wild-type, which is reduced by chronic TLR4 inhibition. Ex vivo degenerating discs from SPARC-null mice secrete increased levels of many pro-inflammatory cytokines, which chronic TLR4 inhibition reduced. CONCLUSION: Chronic TLR4 inhibition decreased behavioral signs of LBP, pain-related neuroplasticity and disc inflammation in SPARC-null mice. TAK-242 inhibits TLR4 activation within discs, as evidenced by decreases in cytokine release. Therefore, TLRs are potential therapeutic targets to slow disc degeneration and reduce pain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».