Identification of novel regulators of estrogen receptor alpha signalling and proliferation in breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Le cancer du sein est un des cancers les plus fréquents chez les femmes, une canadienne sur neuf étant diagnostiquée au cours de sa vie. Le cancer du sein est une maladie hétérogène et le choix thérapeutique et le pronostic sont guidés par stratification des patientes sur la base de marqueurs moléculaires pour le récepteur des estrogènes α (ERα), le récepteur de la progestérone (PR) et/ou le récepteur membranaire HER2. Plus de 70% des tumeurs mammaires expriment ERα, un facteur de transcription inductible par les ligands. Une stimulation par l’estradiol permet la liaison du récepteur aux éléments de réponse aux estrogènes (ERE) dans les séquences régulatrices de gènes cibles, en association avec des cofacteurs transcriptionnels, et modifie les profils d’expression des gènes, augmente la prolifération cellulaire et accélère la croissance tumorale. Bien qu’il ait été démontré que plusieurs voies de signalisation influencent la fonction de ERα, les gènes capables d’affecter cette fonction restent à caractériser de manière exhaustive. Dans cette étude, nous décrivons la conception, l’optimisation et l’exécution d’un protocole de criblage de shRNA à l’échelle du génome en vue d’identifier les gènes modulant l’expression de ERα, sa fonction en tant que facteur de transcription et la prolifération dépendante des estrogènes dans une lignée de cancer du sein humaine ERα-positive (luminale) exprimant de manière stable un vecteur rapporteur sous contrôle d’un promoteur répondant aux estrogènes. Nous avons validé notre méthode de criblage en déterminant les effets d’une suppression de l’expression de ERα et de celle d’un de ses cofacteurs connus, NRIP1, comme preuve de principe. Notre criblage à l’échelle du génome a confirmé plusieurs régulateurs connus de la signalisation par ERα (NCOA1, NCOA2, NRIP1, FOXA1 et GATA3). Nous avons aussi identifié plusieurs régulateurs de l’expression de ERα, incluant l’acétyl-transférase de lysines KAT6A. La suppression de l’expression de KAT6A diminue l’expression du transcrit de ERα et de sa protéine, and conduit à des profils d’expression des gènes comparables à ceux obtenus suite à la suppression de l’expression de ERα. Nous avons aussi identifié un nombre de candidats régulateurs de la signalisation par ERα, incluant une sous-unité du complexe de remodelage de la chromatine CHRAC. La suppression de l’expression de CHRAC1 résulte en un effet répressif sur les gènes cibles des estrogènes, y compris ceux jouant un rôle dans le contrôle du cycle cellulaire, la prolifération cellulaire et la réparation de l’ADN, et sur la prolifération de notre modèle cellulaire. Cette étude a permis de révéler de nouveaux gènes et mécanismes moléculaires de signalisation affectant l’expression et/ou l’activité transcriptionnelle de ERα et la prolifération de cellules ERα-positives, et ouvre de nouvelles avenues pour explorer des approches de prévention et/ou traitement de la résistance aux antiestrogènes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».