Identification of novel regulators of estrogen receptor alpha signalling and proliferation in breast cancer
Bibliographic record
Abstract
Le cancer du sein est un des cancers les plus fréquents chez les femmes, une canadienne sur neuf étant diagnostiquée au cours de sa vie. Le cancer du sein est une maladie hétérogène et le choix thérapeutique et le pronostic sont guidés par stratification des patientes sur la base de marqueurs moléculaires pour le récepteur des estrogènes α (ERα), le récepteur de la progestérone (PR) et/ou le récepteur membranaire HER2. Plus de 70% des tumeurs mammaires expriment ERα, un facteur de transcription inductible par les ligands. Une stimulation par l’estradiol permet la liaison du récepteur aux éléments de réponse aux estrogènes (ERE) dans les séquences régulatrices de gènes cibles, en association avec des cofacteurs transcriptionnels, et modifie les profils d’expression des gènes, augmente la prolifération cellulaire et accélère la croissance tumorale. Bien qu’il ait été démontré que plusieurs voies de signalisation influencent la fonction de ERα, les gènes capables d’affecter cette fonction restent à caractériser de manière exhaustive. Dans cette étude, nous décrivons la conception, l’optimisation et l’exécution d’un protocole de criblage de shRNA à l’échelle du génome en vue d’identifier les gènes modulant l’expression de ERα, sa fonction en tant que facteur de transcription et la prolifération dépendante des estrogènes dans une lignée de cancer du sein humaine ERα-positive (luminale) exprimant de manière stable un vecteur rapporteur sous contrôle d’un promoteur répondant aux estrogènes. Nous avons validé notre méthode de criblage en déterminant les effets d’une suppression de l’expression de ERα et de celle d’un de ses cofacteurs connus, NRIP1, comme preuve de principe. Notre criblage à l’échelle du génome a confirmé plusieurs régulateurs connus de la signalisation par ERα (NCOA1, NCOA2, NRIP1, FOXA1 et GATA3). Nous avons aussi identifié plusieurs régulateurs de l’expression de ERα, incluant l’acétyl-transférase de lysines KAT6A. La suppression de l’expression de KAT6A diminue l’expression du transcrit de ERα et de sa protéine, and conduit à des profils d’expression des gènes comparables à ceux obtenus suite à la suppression de l’expression de ERα. Nous avons aussi identifié un nombre de candidats régulateurs de la signalisation par ERα, incluant une sous-unité du complexe de remodelage de la chromatine CHRAC. La suppression de l’expression de CHRAC1 résulte en un effet répressif sur les gènes cibles des estrogènes, y compris ceux jouant un rôle dans le contrôle du cycle cellulaire, la prolifération cellulaire et la réparation de l’ADN, et sur la prolifération de notre modèle cellulaire. Cette étude a permis de révéler de nouveaux gènes et mécanismes moléculaires de signalisation affectant l’expression et/ou l’activité transcriptionnelle de ERα et la prolifération de cellules ERα-positives, et ouvre de nouvelles avenues pour explorer des approches de prévention et/ou traitement de la résistance aux antiestrogènes.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".