Abstract 4736: Bone marrow microenvironment-induced miR-300 expression impairs natural killer cell proliferation and antitumor activity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Natural killer (NK) cells mediate immune responses against cancer; however, NK cell quantitative and functional defects are features of cancers including chronic myelogenous leukemia (CML). As increased numbers of activated NK cells were found in CML patients in treatment-free remission, the understanding of the molecular events inhibiting NK proliferation and function may lead to the development of NK cell-based therapies against drug-resistant cancer stem cells. Because altered miRNA expression and inactivation of the protein phosphatase 2A (PP2A) tumor suppressor are also features of cancer, and SET-dependent PP2A inhibition is essential for NK cell function, we hypothesized that increased expression of miR-300, a miRNA with antiproliferative activity, found inhibited in CML and targeting the PP2A inhibitor SET, accounts for impaired NK cell proliferation/activity. An initial analysis revealed that miR-300 levels were significantly higher in peripheral blood (PB) CD56+CD3- NK cells from CML patients at diagnosis compared to healthy individuals. As NK cell activity is regulated by the bone marrow microenvironment (BMM), we evaluated whether hypoxic conditions and/or cell-to-cell interaction influence NK cell proliferation and cytotoxic activity by modulating miR-300 intracellular levels. A marked and significant increase in miR-300 expression was detected in NK-92 and primary CD56+CD3- NK cells exposed to low O2 levels or cultured in the presence of conditioned medium (CM) or exosomes isolated from BM-derived primary mesenchymal stromal (MSC) and HS-5 MSC cells. As expected, increased miR-300 levels correlated with decreased SET levels and markedly reduced NK cell number. Interestingly, miR-300-induced growth inhibition was rescued in NK cells treated with CM/exosomes from HS-5 cells expressing an anti-miR-300 lentivirus. Notably, qRT-PCR indicated that miR-300 was contained in MSC exosomes. Functionally, exposure to MSCs (CM or exosomes) inhibited NK cell IL-12/IL-18-induced IFN-γ production and cytotoxic activity against K562 CML-BC cells in a miR-300-dependent manner. Accordingly, miR-300 lentiviruses and/or CpG-miR-300 oligonucleotides inhibited SET expression, reduced proliferation and suppressed spontaneous cytotoxicity of NK-92 and/or primary NK cells, likely through reactivation of PP2A. Because BM hypoxic conditions and MSCs significantly contribute to decreased NK cell number and cytotoxic activity through upregulation of miR-300, its genetic or pharmacologic inhibition may result in reactivation of NK cell activity against leukemic stem/progenitor cells. This work is supported in part by NIH-NCI RO1CA163800. Citation Format: Rossana Trotta, Giovannino Silvestri, Lorenzo Stramucci, Martin Guimond, Guido Marcucci, Xiaoxuan Fan, Maria R. Baer, Danilo Perrotti. Bone marrow microenvironment-induced miR-300 expression impairs natural killer cell proliferation and antitumor activity [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 4736.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».