mitoTev‐TALE: a monomeric DNA editing enzyme to reduce mutant mitochondrial DNA levels
Notice bibliographique
Résumé
Pathogenic mitochondrial DNA (mtDNA) mutations often co-exist with wild-type molecules (mtDNA heteroplasmy). Phenotypes manifest when the percentage of mutant mtDNA is high (70-90%). Previously, our laboratory showed that mitochondria-targeted transcription activator-like effector nucleases (mitoTALENs) can eliminate mutant mtDNA from heteroplasmic cells. However, mitoTALENs are dimeric and relatively large, making it difficult to package their coding genes into viral vectors, limiting their clinical application. The smaller monomeric GIY-YIG homing nuclease from T4 phage (I-TevI) provides a potential alternative. We tested whether molecular hybrids (mitoTev-TALEs) could specifically bind and cleave mtDNA of patient-derived cybrids harboring different levels of the m.8344A>G mtDNA point mutation, associated with myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF). We tested two mitoTev-TALE designs, one of which robustly shifted the mtDNA ratio toward the wild type. When this mitoTev-TALE was tested in a clone with high levels of the MERRF mutation (91% mutant), the shift in heteroplasmy resulted in an improvement of oxidative phosphorylation function. mitoTev-TALE provides an effective architecture for mtDNA editing that could facilitate therapeutic delivery of mtDNA editing enzymes to affected tissues.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».