Megadose Bone Marrow and Regulatory T cells for the Induction of Immune Tolerance in Non-Human Primates Through Durable Mixed Hematopoietic Chimerism Across MHC-barriers
Notice bibliographique
Résumé
Introduction ?Mixed hematopoietic chimerism is a promising approach to achieving transplantation tolerance. Transient mixed chimerism (MC) leads to renal allograft tolerance in about 60% of Cynomolgus macaques (CM) when a donor kidney is co-transplanted with MHC-mismatched bone marrow (BMT). These findings are not recapitulated with other solid organs. The addition of regulatory T cells (Tregs) to BMT has promoted long-term MC and skin graft tolerance in mice. We aim to test the effect of high bone marrow dose and Treg administration with the hypothesis that these will enhance the duration and degree of donor MC in the CM model with the ultimate goal of inducing tolerance to any donor organ. Materials and Methods CM recipients were conditioned with total body irradiation (1.25Gy, days -6, -5), thymic irradiation (7Gy, day -1), ATGAM (days -2, -1, 0), anti-CD40L (days 0, 2, 5, 7, 9, 12) and rapamycin for 30 days (day -2 to 28) and tapered down thereafter. MHC-mismatched bone marrow (BM) was infused either on day 0 (Group A) or 2 (Group B) along with the first dose of polyclonal recipient Tregs. Consecutive Treg doses were given during the following week and on day (+/-) 50 for a total of five doses. Tregs were expanded either with artificial antigen presenting cells (aAPC) and donor PBMCs or CD40L-stimulated B cells. Results Animals received cell doses detailed in Figure 1. Among all the Treg-treated animals, 5/6 developed high and long-lasting MC (Figure 2). Among those, the animals that received Tregs stimulated with activated B cells achieved full donor chimerism, which in one was associated with biopsy-proven graft-versus-host-disease (GVHD). The Treg recipient that lost chimerism earlier did so in association with substantial CMV viremia, and associated immune activation. Two of 4 controls lost MC early post-BMT. In one control the MC started to decrease at the time of sacrifice due to infection and the fourth control developed full donor chimerism and GVHD. In vitro, Treg treated animals were donor-hyporesponsive while chimeric.? Discussion Megadose BMT prolonged MC over historical controls that received lower doses of HSC. Prolonged MC was achieved in all the animals that received Tregs except for one with CMV reactivation, and those treated with Tregs generated with activated-B cells had full donor chimerism. In addition, one of the controls achieved full donor chimerism with GVHD. Conclusions Megadose BMT across MHC barriers prolongs donor MC. MC is further prolonged by administering expanded polyclonal recipient Tregs at the time of BMT. NIH R01 OD017949. S10RR027050. S10OD020056.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».