Do In Vitro Assays Predict Drug Candidate Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury Risk?
Notice bibliographique
Résumé
In vitro assays are commonly used during drug discovery to try to decrease the risk of idiosyncratic drug-induced liver injury (iDILI). But how effective are they at predicting risk? One of the most widely used methods evaluates cell cytotoxicity. Cytotoxicity assays that used cell lines that are very different from normal hepatocytes, and high concentrations of drug, were not very accurate at predicting idiosyncratic drug reaction risk. Even cytotoxicity assays that use more biologically normal cells resulted in many false-positive and false-negative results. Assays that quantify reactive metabolite formation, mitochondrial injury, and bile salt export pump (BSEP) inhibition have also been described. Although evidence suggests that reactive metabolite formation and BSEP inhibition can play a role in the mechanism of iDILI, these assays are not very accurate at predicting risk. In contrast, inhibition of the mitochondrial electron transport chain appears not to play an important role in the mechanism of iDILI, although other types of mitochondrial injury may do so. It is likely that there are many additional mechanisms by which drugs can cause iDILI. However, simply measuring more parameters is unlikely to provide better predictive assays unless those parameters are actually involved in the mechanism of iDILI. Hence, a better mechanistic understanding of iDILI is required; however, mechanistic studies of iDILI are very difficult. There is substantive evidence that most iDILI is immune mediated; therefore, the most accurate assays may involve those that determine immune responses to drugs. New methods to manipulate immune tolerance may greatly facilitate development of more suitable methods.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».