Abstract 1759: AVID200, a highly potent TGF-beta trap, exhibits optimal isoform selectivity for enhancing anti-tumor T-cell activity, without promoting metastasis or cardiotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The purpose of the studies presented here is to examine the ability of the novel TGF-β-neutralizing agent, AVID200, to reverse immunosuppression in the tumor microenvironment, and to determine the safety profile of AVID200 in non-human primates. TGF-β is a secreted protein that is aberrantly produced by tumors, and which promotes cancer progression primarily by suppressing both the innate and adaptive immune systems. AVID200 is a computationally-designed, avidity-enhanced, receptor ectodomain-based trap that binds and neutralizes TGF-β1 and -β3. We demonstrate, in tumor cell-based assays, that AVID200 potently neutralizes TGF-β1 and -β3 with low pM potency. Using a syngeneic 4T1 triple negative breast cancer (TNBC) model, we report that AVID200, in a dose-dependent manner, enhances the capacity of T-cells isolated from draining lymph nodes to specifically recognize and kill 4T1 tumor cells. The anti-tumor T-cell-activating potency of AVID200 was observed to be higher than that of the pan-neutralizing TGF-β antibody, 1D11. AVID200 was designed to have minimal activity against TGF-β2. This isoform specificity was chosen since it has been reported that inhibition of the TGF-β2 isoform can promote metastasis. We report that AVID200 does not increase the number of foci in a metastasis assay, whereas pan TGF-β neutralizing agents do. This supports the concept that blockade of TGF-β2 is undesirable. Also, it has been reported that pan-TGF-β blockers can exhibit cardiac toxicity in animal models and in humans. It has been proposed that this is due to TGF-β2 neutralization since this is the main isoform implicated in normal cardiac function. To determine if AVID200 exhibits cardiotoxicity, we tested AVID200 in a pilot non-human primate study. No adverse cardiac events were observed at doses of up to 30 mg/kg. An update on GLP toxicology studies will be presented at the meeting. In conclusion, AVID200 is a novel TGF-β trap that potently blocks TGF-β-1 and -3 isoforms, which results in reversal of immunosuppression in the tumor microenvironment. It has minimal activity against TGF-β2 and accordingly does not detectably promote cardiac toxicity and metastasis. Thus, AVID200 is a promising new immunotherapy that selectively inhibits the TGF-β1 and -3 isoforms, thereby enhancing desirable anti-tumor immunity, while avoiding the tumor-promoting and cardiotoxic effects resulting from TGF-β2 neutralization. Citation Format: Maureen D. O'Connor-McCourt, Gilles Tremblay, Anne Lenferink, Traian Sulea, John Zwaagstra, James Koropatnick. AVID200, a highly potent TGF-beta trap, exhibits optimal isoform selectivity for enhancing anti-tumor T-cell activity, without promoting metastasis or cardiotoxicity [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 1759.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».