Abstract 2443: Oxygen metabolism and hypoxia tolerance in organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) has extremely heterogeneous hypoxic microenvironments across patients and high levels of hypoxia are correlated with increased tumor aggressiveness and resistance to therapy. However, the underlying genetic contributors to variations in hypoxia and its importance to the disease is currently unknown. We hypothesize that genetic mutations in PDAC associated with two principal factors - oxygen metabolism and hypoxia tolerance - influence the steady state levels of hypoxia in individual tumors. The demand for oxygen, which is influenced by genetic driven changes in cellular metabolism, define the levels and steepness of hypoxia gradients around perfused vessels. Tolerance to hypoxia determines the time tumor cells can survive in severe microenvironments depleted of oxygen and other nutrients. Both factors are affected by the activation of adaptive hypoxia stress response pathways including the HIF, UPR, and autophagy pathways. Method: We developed patient-derived-organoids from PDAC tumors for in vitro studies of oxygen metabolism and glycolytic rates using the Seahorse XF96. We also characterized hypoxia tolerance through monitoring of organoid growth and secondary growth under defined levels of oxygenation. In addition, we have developed an immunofluorescence image analysis pipeline to evaluate in vivo oxygen demand/consumption through the quantification of oxygen and proliferation gradients around perfused blood vessels. Results: We observed significant heterogeneities in oxygen metabolism and hypoxia tolerance across our patient derived organoid models. We also demonstrated the importance of PERK/UPR pathway in mediating both oxygen metabolism and hypoxia tolerance through regulation of ULK1, a kinase involved in the initiation of autophagy. Inhibition or knockdown of ULK1 decreased cell survival and correspondingly sensitized cells to hypoxia in organoid and tumor models. This is accompanied by accumulation of mitochondria and a corresponding increase in oxygen consumption, resulting in increased development of hypoxic cells. Conclusion: These experiments demonstrate the dual importance of oxygen metabolism and hypoxia tolerance and set the stage for the evaluation of these parameters and identification of the underlying genetic drivers of the hypoxic microenvironment. These genetic markers would be used for patient-selection and development of hypoxia-targeted therapies. Citation Format: Ji Zhang, Qingquan Liu, Dan Cojocari, Mark Zaidi, Trevor McKee, Nikolina Radulovich, Ming-Sound Tsao, David Hedley, Marianne Koritzinsky, Bradly G. Wouters. Oxygen metabolism and hypoxia tolerance in organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 2443.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».