Abstract 3673: Targeting the epigenome of small cell hypercalcemic carcinoma of the ovary, hypercalcemic type (SCCOHT)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Small cell carcinoma of the ovary hypercalcemic type (SCCOHT) is a rare and poorly differentiated cancer that impacts young women with an average 2-year survival of less than 35%. We and others have discovered the inactivating mutations of SMARCA4 as the only consistent genetic alternation in SCCOHT genomes. SMARCA4 is the ATPase of the SWI/SNF chromatin-remodeling complex, which modulates chromatin accessibility to regulate transcription and plays critical roles in many biologic processes such as cell cycle control, apoptosis, and differentiation. SCCOHT also lacks the expression of SMARCA2, the alternative ATPase in the complex, contrasting the requirement of SMARCA2 for survival of most SMARCA4-deficient cancer cells. This suggest that the complete loss of chromatin-remodeling activity may rewire the epigenome and create opportunities for synthetic lethal targeting. A rational epigenetic drug screen identified EZH2 inhibitors and HDAC inhibitors as promising therapeutic agents in SCCOHT cells. We confirm that catalytic inhibition of EZH2 selectively suppressed the growth of SCCOHT cells in vitro and in xenograft models through activation of apoptosis and differentiation. Pan-HDAC inhibitors also displayed a more robust anticancer effect in SCCOHT cells than other in other ovarian cancer cell lines. Furthermore, combined treatment of EZH2 inhibitors and pan-HDAC inhibitors increased the global acetylation level at histone H3K27 site and synergistically suppressed the growth of SCCOHT cell lines and xenografts through robust induction of apoptosis. Although EZH2 or HDAC inhibitor treatment led to re-expression of SMARCA2, depletion of SMARCA2 had only minimal effect on drug response. Proteomic analysis identified key signaling pathways underlying the efficacy of epigenetic therapy that are under investigation. Therefore, inactivation of SWI/SNF chromatin remodeling complex may drive SCCOHT development through PRC2-dependent rewiring of the epigenome. Targeting these oncogenic events can be the feasible strategies for treatment of SCCOHT that warrant clinical investigation. Citation Format: Yemin Wang, Shary Yu-ting Chen, Shane Colborne, Krystal Orlando, Jessica Lang, Anthony Karnezis, William Hendricks, Gregg Morin, Bernard Weissman, Jeffrey Trent, David Huntsman. Targeting the epigenome of small cell hypercalcemic carcinoma of the ovary, hypercalcemic type (SCCOHT) [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018; 2018 Apr 14-18; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(13 Suppl):Abstract nr 3673.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».