Evaluation of Nitrobenzyl Derivatives of Camptothecin as Anti-Cancer Agents and Potential Hypoxia Targeting Prodrugs
Notice bibliographique
Résumé
As part of our initial efforts into developing a tumor-targeting therapy, C-10 substituted derivatives of a camptothecin analog (SN-38) have been synthesized (2-, 3- and 4-nitrobenzyl) for use as potential hypoxia-activated prodrugs and evaluated for their cytotoxicity, topoisomerase I inhibition and electrochemical (reductive) properties. All three derivatives were found to possess reduced toxicity towards human leukemia K562 cells compared to SN-38, validating a condition for prodrug action. Using an MTS assay, IC50’s were found to be 3.0, 25.9, 12.2 and 58.0 nM for SN-38, 2-nitro-, 3-nitro- and 4-nitrobenzyl-C10-substituted-SN-38, respectively, representing an 8-, 4- and 19-fold decrease in cytotoxicity. Using a topoisomerase I assay, one of the analogs (4-nitrobenzyl) was shown to inhibit the ability of this enzyme to relax supercoiled pBR322 DNA, at a similar concentration to the clinically-approved active metabolite SN-38. Cyclic voltammetry detailed the reductive nature of the analogs, and was used to infer the potential of these compounds to serve as hypoxia-targeting prodrugs. The electrochemical results also validated the quasi-reversible nature of the first reduction step, and served as a proof-of-principle that hypoxia-targeting prodrugs of SN-38 can participate in a redox-futile cycle, the proposed mechanism of activation and targeting. Chemical reduction of the 4-nitrobenzyl analog led to the formation/release of SN-38 and validated the prodrug ability of the C-10 substituted derivative.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».