Targeting Cytochrome P450 (CYP) 1B1 Enzyme with Four Series of A-Ring Substituted Estrane Derivatives: Design, Synthesis, Inhibitory Activity, and Selectivity
Notice bibliographique
Résumé
Cytochrome P450 (CYP) 1B1 is involved in the bioactivation of procarcinogens and drug resistance. To obtain selective CYP1B1 inhibitors over CYP1A1, we synthesized four series of estrane derivatives: (1) 12 estrone (E1)- and 17β-estradiol (E2)-derivatives bearing a 3- or a 4-pyridinyl core at C2, C3, or C4, (2) eight estrane derivatives with different sulfur groups at C3, (3) 19 E1- and E2-derivatives bearing distinct aryls at C2, and (4) five D-ring derivatives. E2-derivatives were more active than oxidized E1-analogues, thus highlighting the key role of 17β-OH for interaction with CYP1B1. 2-(4-Fluorophenyl)-E2 was the best CYP1B1 inhibitor (IC50 = 0.24 μM), with a selectivity index (SI) of 20 over CYP1A1. Furthermore, the addition of a C17α-ethynyl group as D-ring modification improved the selectivity index to 25 with only a slight loss of activity (IC50 = 0.37 μM). Our docking results showed that these compounds fit better into the CYP1B1 binding site than that of CYP1A1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».