Evolution of genomic instability in metastatic cancer.
Notice bibliographique
Résumé
12008 Background: Although metastasis underlies up to 90% of cancer-related mortality, genomic instability and mutation signatures are mostly studied in primary tumours. Mutation signatures are patterns of somatic mutation resulting from specific mutational processes (i.e. tobacco/UV exposure) and often evolve over time. Recent studies suggest that certain mutation signatures may predict chemotherapy response. Understanding mutational processes in metastatic cancers could uncover actionable targets and refine the understanding of progression and drug resistance. Methods: As part of the BC Cancer Agency Personalized Oncogenomics Project, mutation signatures were deciphered from 571 metastatic whole genomes from 12 cancer types totalling 13,249,678 somatic mutations. We created a novel Bayesian hiearchical model named SignIT (github.com/eyzhao/SignIT) to track temporal evolution of mutation signatures. Using real and simulated data, we showed that SignIT decomposes signatures and their temporal evolution more accurately than comparable methods. Previous chemotherapy treatments were catalogued for all patients by retrospective review. Results: We discovered 21 distinct mutation signatures, including 9 novel signatures (numbered M1-M9). Mutational processes associated with aging and cigarette smoke were early-arising. Signature 17 and M2 were consistently late-arising across cancer types and metastatic sites. Prior treatment with platinum-based chemotherapy was associated with depression of the homologous recombination deficiency signature 3 (p = 0.03). Platinum exposure was also associated with late elevation of signature 17. Conclusions: To date, this is the largest study of metastatic cancer whole genomes. Our findings revealed 9 novel mutation signatures, including potential markers of late disease and metastasis. We also observed temporal evolution of mutation signatures correlated with chemotherapy exposures. The association of decreasing signature 3 activity with platinum exposure suggests the restoration of homologous recombination as a resistance mechanism. These findings highlight the complexity of metastatic cancers, and the variety of factors which impact their mutagenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».