A high-risk genetic profile for premature menopause (PM) in childhood cancer survivors (CCS) exposed to gonadotoxic therapy: A report from the St. Jude Lifetime Cohort (SJLIFE) and Childhood Cancer Survivor Study (CCSS).
Notice bibliographique
Résumé
10502 Background: CCS are at increased risk of therapy-related PM but contribution of genetic factors is unknown. Methods: Using Affymetrix 6.0 SNP array, treatment exposures [cumulative alkylating agents (AA), ovarian radiotherapy (RT) dose] and clinically-assessed PM status (menopause < 40 years), a genome-wide association analysis was conducted using logistic regression in SJLIFE. A cluster of most statistically significant SNPs on chr4 was further examined, stratifying by ovarian RT and AA. Replication was performed using self-reported PM in CCSS. Results: PM was diagnosed in 30 of 805 SJLIFE female survivors. A loci of 13 SNPs in 4 linkage disequilibrium blocks (mean r2 = 0.51) in the upstream regulatory region of Neuropeptide Receptor 2 ( NPY2R) was identified with a minimum p-value of 3.3x10-7 (all <10-5). ENCODE gene expression, motifs, and chromatin remodeling data suggest these SNPs alter transcription factor binding sites, potentially disrupting neuroendocrine events necessary for ovulation. Among CCS exposed to ovarian RT, homozygous carriers of a risk profile (RP) defined by 4 of the 13 SNPs, found in over half of the survivors with clinically-diagnosed PM and 1 in 7 in the general population, significantly increased PM risk (odds ratio (OR) 25.8, p=5.4x10-5) (Table). This finding was replicated using self-reported PM status of 1644 survivors in CCSS (OR 4.2, p=4.6x10-4). Prediction of clinically-diagnosed PM (in the SJLIFE discovery cohort) improved by adding the RP to the model with age and treatment (area under ROC curve 0.84 vs. 0.93, p=0.011). Conclusions: The common RP is associated with PM risk in pediatric cancer survivors and may have potential for clinical application. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».