Ibrutinib Resistance Is Reduced by an Inhibitor of Fatty Acid Oxidation in Primary CLL Lymphocytes
Notice bibliographique
Résumé
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is an incurable disease, characterized by the accumulation of malignant B-lymphocytes in the blood stream (quiescent state) and homing tissues (where they can proliferate). In CLL, the targeting of B-cell receptor signaling through a Burton's tyrosine kinase inhibitor (ibrutinib) has rendered outstanding clinical results. However, complete remission is not guaranteed due to drug resistance or relapse, revealing the need for novel approaches for CLL treatment. The characterization of metabolic rewiring in proliferative cancer cells is already being applied for diagnostic and therapeutic purposes, but our knowledge of quiescent cell metabolism-relevant for CLL cells-is still fragmentary. Recently, we reported that glutamine metabolism in primary CLL cells bearing the del11q deletion is different from their del11q negative counterparts, making del11q cells especially sensitive to glutaminase and glycolysis inhibitors. In this work, we used our primary CLL lymphocyte bank and compounds interfering with central carbon metabolism to define metabolic traits associated with ibrutinib resistance. We observe a differential basal metabolite uptake linked to ibrutinib resistance, favoring glutamine uptake and catabolism. Upon ibrutinib treatment, the redox balance in ibrutinib resistant cells is shifted toward NADPH accumulation, without an increase in glutamine uptake, suggesting alternative metabolic rewiring such as the activation of fatty acid oxidation. In accordance to this idea, the curtailing of fatty acid oxidation by CPT1 inhibition (etomoxir) re-sensitized resistant cells to ibrutinib. Our results suggest that fatty acid oxidation could be explored as a target to overcome ibrutinib resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».