Systematic pharmacological screens uncover novel pathways involved in cerebral cavernous malformations
Notice bibliographique
Résumé
Cerebral cavernous malformations (CCMs) are vascular lesions in the central nervous system causing strokes and seizures which currently can only be treated through neurosurgery. The disease arises through changes in the regulatory networks of endothelial cells that must be comprehensively understood to develop alternative, non‐invasive pharmacological therapies. Here, we present the results of several unbiased small‐molecule suppression screens in which we applied a total of 5,268 unique substances to CCM mutant worm, zebrafish, mouse, or human endothelial cells. We used a systems biology‐based target prediction tool to integrate the results with the whole‐transcriptome profile of zebrafish CCM2 mutants, revealing signaling pathways relevant to the disease and potential targets for small‐molecule‐based therapies. We found indirubin‐3‐monoxime to alleviate the lesion burden in murine preclinical models of CCM2 and CCM3 and suppress the loss‐of‐CCM phenotypes in human endothelial cells. Our multi‐organism‐based approach reveals new components of the CCM regulatory network and foreshadows novel small‐molecule‐based therapeutic applications for suppressing this devastating disease in patients. Currently, the only treatment for cerebral cavernous malformation (CCM) vasculature lesions is surgery. This study by Otten et al establishes a multi‐organismal pharmacological approach to suppress the formation of new lesions or to regress existing ones. Currently, the only treatment for cerebral cavernous malformation (CCM) vasculature lesions is surgery. This study by Otten et al establishes a multi‐organismal pharmacological approach to suppress the formation of new lesions or to regress existing ones.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».