Inflammatory and JAK-STAT Pathways as Shared Molecular Targets for ANCA-Associated Vasculitis and Nephrotic Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Glomerular diseases of the kidney are presently differentiated, diagnosed and treated according to conventional clinical or structural features. While etiologically diverse, these diseases share common clinical features including but not limited to reduced glomerular filtration rate, increased serum creatinine and proteinuria suggesting shared pathogenic mechanisms across diseases. Renal biopsies from patients with nephrotic syndrome (NS) or ANCA-associated vasculitis (AAV) were evaluated for molecular signals cutting across conventional disease categories as candidates for therapeutic targets. Methods Renal biopsies were obtained from patients with NS (minimal change disease, focal segmental glomerulosclerosis, or membranous nephropathy) (n=187) or AAV (granulomatosis with polyangiitis or microscopic polyangiitis) (n=80) from the Nep hrotic Syndrome S tu dy Net work (NEPTUNE) and the European Renal cDNA Bank. Transcriptional profiles were assessed for shared disease mechanisms. Results In the discovery cohort, 10–25% transcripts were differentially regulated versus healthy controls in both NS and AAV, >500 transcripts were shared across diseases. The majority of shared transcripts (60–77%) were validated in independent samples. Therapeutically targetable networks were identified, including inflammatory JAK-STAT signaling. STAT1 eQTLs were identified and STAT1 expression associated with GFR-based outcome. A transcriptional STAT1 activity score was generated from STAT1-regulated target genes which correlated with CXCL10 (p<0.001), a JAK-STAT biomarker, predictors of CKD progression, interstitial fibrosis (r=0.41, p<0.001), and urinary EGF (r=-0.51, p<0.001). Conclusion AAV and NS caused from histopathologically distinct disease categories share common intra-renal molecular pathways cutting across conventional disease classifications. This approach provides a starting point for de novo drug development, and repurposing efforts in rare kidney diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».