P3‐061: CONSTITUTIVE IN VIVO OVEREXPRESSION OF MIR146A AND MIR200B INDEPENDENTLY MODULATES LEVELS OF ALZHEIMER'S DISEASE (AD)‐ RELATED PROTEINS IN THE MOUSE HIPPOCAMPUS AND CEREBRAL CORTEX
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer's disease is the most common age-related neurodegenerative disorder. Recent work suggests close ties between metabolic disorders (diabetes) and AD. Abnormal brain vascularization also accompanies AD. A critical component of vascularization is vascular endothelial growth factor (VEGF). Furthermore, VEGF is dysregulated in diabetes and AD. Micro-RNAs (miRNA) are small RNA species that regulate mRNA translation. miR146a and miR200b regulate VEGF translation and are implicated in diabetes complications (diabetic cardiomypathy and retinopathy). Our aim was to evaluate whether these miRNAs regulate levels of proteins implicated in AD pathology, including amyloid-β (Aβ), Aβ precursor protein (APP), BACE1 or VEGF, and those that impact synaptic integrity (e.g., SNAP25). To characterize this potential activity, we generated mouse lines from B6 wildtype mice (WT) that over-expressed miR146a or miR200b in vascular tissue only. We induced diabetes symptoms in WT mice and those of each transgenic line with streptozotocin (STZ). We harvested mouse brain hippocampus and cortex and quantified levels of Aβ, APP, BACE1, and SNAP25, as well as VEGF protein. We measured levels of miR146a and miR200b (normalized to U6) vs STZ treatment in WT mice by qRT-PCR. Streptozotocin induction of diabetes symptoms significantly reduced miR146a and miR200b in WT mouse brains. Vascular overexpression of miR146a and miR200b altered effects of STZ induction in hippocampus and cerebral cortex, particularly for SNAP25, BACE1, APP, and Aβ40. Notably, neither miRNA has recognition sequences in APP or BACE1. We hence cannot claim that the effects observed here are a direct consequence of miR200b or miR146a overexpression on these proteins’ translation from mRNA. The effects we observed may be an outcome of a more complex network of activity on other mRNAs targeted by miR200b or miR146a, particularly for those AD-associated mRNAs that have no predicted interaction with our miRNAs of interest. Transfection studies with expression vectors would define whether or not some non-canonical (and, thus, difficult to predict in silico) interactions may be responsible. This work both represents an exciting network effect of these two diabetes-associated miRNAs to AD and demonstrates effective use of vascular-based miRNA production in modulating levels of key brain proteins. Supported by NIH-R01 grants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».