Phase I studies assessing the safety and clinical activity of multiple doses of a NKG2D-based CAR-T therapy, CYAD-01, in metastatic colorectal cancer
Notice bibliographique
Résumé
Background: Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-Ts) therapies have yet to demonstrate positive results in the context of solid tumors likely because of the inability of classical CAR-Ts to infiltrate into the tumor and overcome the hostile immune suppressive tumor microenvironment (TME). CYAD-01, a NKG2D receptor-based CAR-T, is currently evaluated in the ongoing THINK study (NCT03018405) without preconditioning therapy in both hematologic and solid indications, and demonstrated encouraging signs of clinical stabilization in refractory metastatic colorectal (mCRC) and ovarian cancer patients. These preliminary results prompted us to design a clinical development plan evaluating CYAD-01 in multiple settings. Trial design: To improve the likeliness to observe clinical activity of CYAD-01 in metastatic solid tumors, the SHRINK (NCT03310008) and the LINK (NCT03370198) trials have been designed to address, respectively, the challenge related to the immunosuppressive TME and difficulty of CAR-T cells to access the site of metastases. The SHRINK trial is evaluating the multiple infusion CYAD-01 treatment i.v. administered concurrently to a standard-of-care FOLFOX neoadjuvant treatment for the treatment of mCRC disease with potentially resectable liver metastases, with the aim to (i) favor infiltration into the immunosuppressive TME but also (ii) provide an opportunity for the CYAD-01 cells to better engraft due to the lymphodepletion induced by the FOLFOX, and likely (iii) increase the NKG2D ligand expression in tumor tissues targeted by CYAD-01. The LINK trial is evaluating multiple hepatic transarterial administrations of CYAD-01 in mCRC patients with unresectable liver metastases with the potential advantage of a lower systemic toxicity and higher and more persistent concentration of the infused cells on the TME compared to systemic administration and difference in blood supply between uninvolved liver parenchyma and metastases. Finally, the boosting of the adaptive immune response by CYAD-01 might control distant lesions due to a possible abscopal effect. Both studies were initiated in 2018 and the first patients were successfully enrolled. Clinical trial identification: NCT03310008, EudraCT: 2017-000616-41; NCT03370198, EudraCT 2017-000959-11. Legal entity responsible for the study: Celyad SA. Funding: Celyad SA. Disclosure: A. Flament, F.F. Lehmann, C. Lonez: Employee: Celyad SA. All other authors have declared no conflicts of interest.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».