P1‐072: PRE‐CLINICAL CHARACTERIZATION OF HUMANIZED, BLOOD‐BRAIN BARRIER (BBB)‐PENETRATING, AMYLOID‐β (Aβ) OLIGOMER‐TARGETING FUSION PROTEIN
Notice bibliographique
Résumé
A 40-amino acid peptide (ABP) that selectively binds Aß1-42 oligomers and Aß deposits in brains of Alzheimer's disease (AD) patients and AD transgenic mice, was shown to effectively lower CSF and brain Aß levels after systemic dosing in transgenic mice and rats when fused to the blood-brain barrier (BBB)-crossing single-domain antibody FC5. The fusion protein was subsequently humanized and further engineered for development as human therapeutic (KAL-ABP-BBB). Present studies show pre-clinical characterization of the KAL-ABP-BBB in transgenic mice and aged dogs. Recombinant non-humanized [KAL-ABP-BBB(M)] and humanized [KAL-ABP-BBB(H)] proteins were produced in CHO cells. BBB-permeability was assessed using in vitro BBB (formed by rat or human brain endothelial cells) and in vivo (rat and mouse) models. Aß binding was determined by ELISA, Western blot overlay and immunohistochemical methods. Serum, CSF and brain levels of systemically dosed KAL-ABP-BBB constructs and Aß were assessed by nanoLC-MRM, ELISA and Western blot. Both KAL-ABP-BBB bi-functional fusion proteins expressed in CHO cells retained Aß-oligomer binding activity and BBB-permeability in vitro. After systemic dosing, both KAL-ABP-BBB versions demonstrated identical long serum pharmacokinetics in rats and were detected in CSF, cortex and hippocampus of naïve and transgenic mice. In transgenic mice, treatment with either variant of KAL-ABP-BBB resulted in a significant (∼50%) reduction of Aß levels in the CSF suggesting in vivo target engagement. The ability of each variant to engage naturally occurring Aß was further shown after brain microinjection in live animals. Translational studies in aged dogs, which exhibit elevated levels of Aß (identical to human Aß), demonstrated similar serum PK to that observed in rats, >20-fold increased CSF exposure compared to control fusion protein, as well as a reduction in CSF levels of Aß, indicating target engagement. The study demonstrates translation of results (serum PK, enhanced CNS exposure, and lowering of Aß) obtained with KAL-ABP-BBB (M) in rodent species to aged dogs. Chakravarthy et al., J. Neurochem 126, 415, 2013. Biochem. Biophys. Res. Commun. 445, 656, 2014.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».