Hypoxia Promotes Stem Cell Phenotypes, Resistance to Therapy and Poor Prognosis through Epigenetic Regulation of DICER
Notice bibliographique
Résumé
Hypoxia is a common characteristic of solid tumors, associated with aggressive disease and poor prognosis in multiple sites, including breast and cervix cancer. These properties are attributed to the influence of hypoxia on treatment resistance to both radiotherapy and chemotherapy as well as biological responses that promote altered tumor biology. Extensive research has led to a good understanding of the mechanisms of cellular adaptation to hypoxia, and regulation of metabolic and angiogenic phenotypes. However, considerably less is known regarding mechanisms responsible for the influence of hypoxia on metastasis and stemness. In a search to identify novel genes that contribute to the cellular response during hypoxia, we discovered that hypoxia represses DICER, a key enzyme required for generation of mature miRNA. DICER is a known haplo-insufficient tumor suppressor that can stimulate cancer development through a reduction in miRNA generation. We demonstrate that tumor hypoxia is a major regulator of DICER expression in large cohorts of breast cancer patients and that DICER expression is suppressed by hypoxia to levels similar to that in tumors with monoallelic DICER loss. We also demonstrate that DICER repression occurs through a novel epigenetic mechanism requiring inhibition of the oxygen-dependent H3K27me3 demethylases KDM6A/B. Hypoxic suppression of DICER creates a miRNA processing defect and results in selective reduction of mature levels of the miR-200 family. Consequently, hypoxia leads to derepression of the miR-200 target ZEB1, stimulates the epithelial to mesenchymal transition and results in acquisition of stem cell phenotypes in human mammary epithelial cells. Finally, we demonstrate the importance of reduced DICER in mediating therapeutic response to fractionated radiation treatment in vivo. Our work suggests that in breast cancer the acquisition of EMT and stem cell properties, through epigenetic repression of DICER and loss of miR-200, may drive the known association of hypoxia and poor clinical outcome.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».