TMOD-08. GROWTH IMPAIRMENT UNDER CONDITIONS FAVORING MITOCHONDRIAL OXIDATIVE METABOLISM IN A YEAST MODEL OF CANCER-ASSOCIATED ISOCITRATE DEHYDROGENASE MUTATION
Notice bibliographique
Résumé
The use of the budding yeast Saccharomyces cerevisiae as a model system to study cancer allows for faster, more efficient elucidation of various molecular mechanisms, including mutation rate by fluctuation analysis, cell cycle analysis by flow cytometry, metabolism via growth rate analysis, and functional genomics via genomic array screening. The vast majority of low grade gliomas (LGGs) carry somatic mutations in isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) and 2 (IDH2) genes. IDH1 and IDH2 catalyze the oxidative decarboxylation of isocitrate to a-ketoglutarate (a-KG) in an NADP+ dependent manner. A point mutation (R132H in IDH1 and R172H in IDH2) confers the neomorphic ability for the enzyme reduce a-KG to D-2-hydroxyglutarate (D2-HG). In S. cerevisae, the NADP+ dependent isocitrate dehydrogenases are encoded by three different genes, IDP1, IDP2 and IDP3. We have successfully generated a yeast model that carries the analogous mutation in the yeast IDP1 gene (IDP1R148H). The allele was inserted at the HO locus, which does not alter the endogenous IDP1 gene. In this way, the resulting strain carries both a wild-type and mutant allele of IDP, more closely mimicking the metabolic state of glioma cells. We have validated this insertion by PCR, sequencing, and tetrad analysis. The production of the mutant IDP1R148H protein was detected by Western blot. The IDP1R148H strain shows normal growth on glucose and galactose-containing solid media, but reduced growth on glycerol-containing solid media compared to parental or IDP1WT strains. Impaired growth of yeast when glycerol is the sole carbon source suggests a defect in mitochondrial oxidative metabolism. This observation is consistent with a previous yeast IDP1R148H model which showed extensive mitochondrial DNA loss and respiration defects. Taken together, we have developed a model of IDH-mutant LGGs in S. cerevisiae that can be further utilized to study molecular mechanisms underlying tumorigenesis of LGGs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».