GENE-18. DIVERGENT CLONAL EVOLUTION OF MELANOMA BRAIN METASTASES DURING TREATMENT WITH IMMUNOTHERAPY
Notice bibliographique
Résumé
Reversal of immune cell exhaustion through immune checkpoint blockade (ICB) has become a first-line approach for patients with metastatic melanoma due to success in controlling extracranial tumors. However, patients frequently experience discordant responses, with extracranial response and intracranial progression. We hypothesize that ICB exerts selective pressure leading to the clonal evolution of treatment resistant clones that ultimately culminate in disease progression. We collected a cohort of 97 patients, encompassing 312 pre- and post-immunotherapy melanoma tumors, for whole exome sequencing (WES) and included primary, extracranial, or intracranial samples. Each tumor was analyzed for somatic mutations, copy number alterations, neoantigen profile, and patient specific phylogenetic trees were constructed encompassing a tumor’s genetic subclones. Heterogeneity of the tumor microenvironment was evaluated using high multiplicity single-cell immunofluorescent staining (CycIF). Single cell sequencing was performed on fresh tissue from 4 pre-treatment and 14 post-immunotherapy melanoma brain metastases using the Smart-Seq2 protocol. WES of pre- and post-immunotherapy tumors yielded distinct patterns of clonal evolution and immunoediting within brain metastases compared to their extracranial counterparts, including mutations in B2M. In paired pre- and post-immunotherapy samples, CycIF demonstrated decreased in CD8 infiltration and increased CD45RO, FOXP3, and PD-L1 staining suggesting less cytotoxic, terminally differentiated T cells in resistant tumors. Single cell sequencing analysis of 3,974 tumor and immune cells demonstrated patient-specific tumor clustering and gene expression profiles mediating resistance to ICB. In conclusion, we document, for the first time, evidence of ongoing branched evolution during immunotherapy in brain metastases with divergence compared to systemic sites of disease. Next-generation sequencing provides novel insights into clonal evolution mediating discordant responses of intra- and extracranial sites and immunosuppressive features of the intracranial tumor microenvironment. Targeting these mechanisms of resistance provide potential therapeutic avenues for patients with progressive intracranial disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».