CADD-49. IDENTIFICATION AND VALIDATION OF AZOLES AS HK2 INHIBITORS IN GLIOBLASTOMA <i>IN VITRO</i> AND <i>IN VIVO</i>
Notice bibliographique
Résumé
Hexokinase I and 2 (HK1/HK2) catalyze the first committed step in glucose metabolism, ensuring a sustained glucose concentration gradient. Glioblastomas (GBMs) over-express HK2, and we have previously shown that its loss sensitizes GBM cells to treatment. In this study, we have conducted a systematic small-drug screen to identify potential HK2 inhibitors. Pathway analysis was conducted using Gene Set Enrichment Analysis on differentially expressed genes in control and HK2 siRNA-treated samples. The top 200 up- and down-regulated genes were used to query the Connectivity Map database for potential inhibitors. 15 candidate drugs were identified and their EC50 was determined in glioma cell lines, glioma stem cells (GSCs), and normal human astrocytes. Dynamic metabolic flux analysis with 13C-glucose labeling followed by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) was used to assess effect of candidate drugs on tumor cell glycolytic intermediates. Xenograft mice bearing glioma stem cells or U87 cells were treated with vehicle, ketoconazole, or posaconazle (25mg/kg). Mice were sacrificed when moribund and immunohistochemistry was used to assess proliferation (Ki67) and apoptosis (TUNEL assay). Mouse brain tissue drug concentration was determined using HPLC-MS/MS. HK2 knockdown affected glycolysis and angiogenesis. The EC50 of ketoconazole and posaconazole was within clinically achievable doses and below the concentration needed to affect normal human astrocytes or stem cells (<15µM). Compared to control, a significant decreased in several intermediate metabolites of glycolysis was also observed in vitro. Vehicle treated xenografts had a significantly shorter survival (44 ± 2 days) compared with mice treated with ketoconazole (54 ± 4 days, p<0.05) or posaconazole (56 ± 4 days, p<0.05). Both drugs led to significant reduction in proliferation and increase in apoptosis. Azoles can target genes and pathways regulated by HK2. These pre-clinical results support the value of investigating azoles as repurposed drugs in clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».