DRES-06. PREVENTING THE EMERGENCE OF TEMOZOLOMIDE RESISTANCE IN GLIOBLASTOMA BY PARP-1 INHIBITION
Notice bibliographique
Résumé
The DNA alkylating agent temozolomide (TMZ) is active against the subset of glioblastomas (GBMs) in which the O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) gene is silenced by promoter methylation. However, despite their initial sensitivity, virtually all MGMT-methylated tumors acquire drug resistance and regrow in patients. Previously, we tested the hypothesis that inhibiting poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) might increase the potency of TMZ in resistant GBMs. Our results showed that primary cell lines derived from TMZ-resistant GBMs were re-sensitized by pre-treatment with the PARP-1 inhibitor ABT-888. While PARP-1 inhibitors may be useful for treating resistant cases, we predict that greater clinical benefit can be derived from its use in sensitive cases where inhibition may prevent the emergence of resistant clones. To test this hypothesis, we established an in vitro model of inducible resistance in the MGMT-methylated, TMZ-sensitive U251N GBM cell line. In this model, prolonged treatment of the U251N line with TMZ resulted in the emergence of resistant colonies of cells with de novo alterations in DNA repair pathways. Of note, sanger sequencing and western blot analyses revealed that some resistant colonies harbored mutations in mismatch repair (MMR) genes MSH2, MSH6 and MLH1 and have reduced expression of MSH2 and MSH6. These observations are strikingly similar to the recurrent, TMZ-refractory human disease where mutations in and downregulated expression of MMR genes are frequently reported. In another set of experiments, co-treatment of the parental U251N line with TMZ and ABT-888 prevents resistant colonies from emerging. Moreover, co-treatment causes established resistant colonies to regress, suggesting that PARP-1 inhibition can target and prune the evolution of TMZ-resistant populations. In summary, this work has the potential to show that PARP-1 inhibition may prevent or delay disease progression and prolong the life of patients who inherently benefit from TMZ therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».