Genetic determinants of risk in pulmonary arterial hypertension: international genome-wide association studies and meta-analysis
Pourquoi ce travail est-il dans la base ?
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Prédiction distillée sur la base complète
Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
- Catégories candidates
- aucune
- Catégories consensuelles
- aucune
- Domaine
- Signal candidat: aucuneSignal consensuel: aucune
- Devis d'étude
- Signal candidat: Méta-analyseSignal consensuel: aucune
- Genre
- Signal candidat: SynthèseSignal consensuel: Synthèse
- Score de désaccord entre enseignants
- 0,442
- Score d'incertitude au seuil
- 0,844
- Statut de validation
machine_predicted_unvalidated·codex-gemma-dda1882f352a
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,006 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
- Écart entre enseignants
- 0,174 · la distance entre les deux têtes enseignantes sur ce seul travail
- Statut de validation
score_only:v0-immature-baseline· tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle
Résumé
BACKGROUND: Rare genetic variants cause pulmonary arterial hypertension, but the contribution of common genetic variation to disease risk and natural history is poorly characterised. We tested for genome-wide association for pulmonary arterial hypertension in large international cohorts and assessed the contribution of associated regions to outcomes. METHODS: We did two separate genome-wide association studies (GWAS) and a meta-analysis of pulmonary arterial hypertension. These GWAS used data from four international case-control studies across 11 744 individuals with European ancestry (including 2085 patients). One GWAS used genotypes from 5895 whole-genome sequences and the other GWAS used genotyping array data from an additional 5849 individuals. Cross-validation of loci reaching genome-wide significance was sought by meta-analysis. Conditional analysis corrected for the most significant variants at each locus was used to resolve signals for multiple associations. We functionally annotated associated variants and tested associations with duration of survival. All-cause mortality was the primary endpoint in survival analyses. FINDINGS: ; and rs10103692). Functional and epigenomic data indicate that the risk variants near SOX17 alter gene regulation via an enhancer active in endothelial cells. Pulmonary arterial hypertension risk variants determined haplotype-specific enhancer activity, and CRISPR-mediated inhibition of the enhancer reduced SOX17 expression. The HLA-DPA1/DPB1 rs2856830 genotype was strongly associated with survival. Median survival from diagnosis in patients with pulmonary arterial hypertension with the C/C homozygous genotype was double (13·50 years [95% CI 12·07 to >13·50]) that of those with the T/T genotype (6·97 years [6·02-8·05]), despite similar baseline disease severity. INTERPRETATION: This is the first study to report that common genetic variation at loci in an enhancer near SOX17 and in HLA-DPA1/DPB1 is associated with pulmonary arterial hypertension. Impairment of SOX17 function might be more common in pulmonary arterial hypertension than suggested by rare mutations in SOX17. Further studies are needed to confirm the association between HLA typing or rs2856830 genotyping and survival, and to determine whether HLA typing or rs2856830 genotyping improves risk stratification in clinical practice or trials. FUNDING: UK NIHR, BHF, UK MRC, Dinosaur Trust, NIH/NHLBI, ERS, EMBO, Wellcome Trust, EU, AHA, ACClinPharm, Netherlands CVRI, Dutch Heart Foundation, Dutch Federation of UMC, Netherlands OHRD and RNAS, German DFG, German BMBF, APH Paris, INSERM, Université Paris-Sud, and French ANR.
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La notice
- Revue
- The Lancet Respiratory Medicine
- Thématique
- Pulmonary Hypertension Research and Treatments
- Domaine
- Medicine
- Établissements canadiens
- Queen's University
- Organismes subventionnaires
- National Center for Advancing Translational SciencesNational Center for Research ResourcesNational Institute of General Medical SciencesNational Human Genome Research InstituteNational Heart, Lung, and Blood InstituteNIHR Cambridge Biomedical Research CentreMedical Research CouncilNational Institutes of HealthArmagh Observatory and PlanetariumUniversité Paris-SudLaboratoire d'Excellence en Recherche sur le Médicament et l'Innovation ThérapeutiqueInstitut National de la Santé et de la Recherche MédicaleAssistance Publique - Hôpitaux de ParisZonMwHartstichtingAgence Nationale de la RechercheJanssen PharmaceuticalsMedtronicUniversity of LondonKing's College LondonBundesministerium für Bildung und ForschungBritish Heart FoundationNational Institute for Health and Care ResearchYork UniversityNational Wool MuseumBayer FundNederlandse Federatie van Universitair Medische CentraNIHR Biomedical Research Centre, Royal Marsden NHS Foundation Trust/Institute of Cancer ResearchActelion PharmaceuticalsVanderbilt University Medical CenterKing's College Hospital NHS Foundation TrustImperial College Healthcare NHS TrustWellcome TrustUniversity of ColoradoChiesi FarmaceuticiUtah Department of HealthGeorgia Clinical and Translational Science AllianceCincinnati Children's Hospital Medical CenterUnited Therapeutics CorporationMeso Scale DiagnosticsColumbia UniversityBayerAmerican College of Clinical Pharmacy Research InstituteGilead SciencesAcademy of Medical SciencesGuy's and St Thomas' NHS Foundation TrustNational Science FoundationCalifornia Department of Fish and GameDeutsche ForschungsgemeinschaftRocheImperial College LondonGlaxoSmithKlineNational Institute on Handicapped ResearchAmerican Heart AssociationEli Lilly and CompanyUniversity of CincinnatiAstraZenecaPfizerBoehringer IngelheimNovartisU.S. Food and Drug AdministrationNew York UniversityU.S. Department of Veterans Affairs
- Mots-clés
- MedicineMeta-analysisGenome-wide association studyPulmonary hypertensionGenetic associationInternal medicineMEDLINEAssociation (psychology)CardiologyEnvironmental healthGeneticsGeneSingle-nucleotide polymorphismGenotype
- Résumé présent dans OpenAlex
- oui