Coupling of Human Rhodopsin to a Yeast Signaling Pathway Enables Characterization of Mutations Associated with Retinal Disease
Notice bibliographique
Résumé
G protein-coupled receptors (GPCRs) are crucial sensors of extracellular signals in eukaryotes, with multiple GPCR mutations linked to human diseases. With the growing number of sequenced human genomes, determining the pathogenicity of a mutation is challenging, but can be aided by a direct measurement of GPCR-mediated signaling. This is particularly difficult for the visual pigment rhodopsin-a GPCR activated by light-for which hundreds of mutations have been linked to inherited degenerative retinal diseases such as retinitis pigmentosa. In this study, we successfully engineered, for the first time, activation by human rhodopsin of the yeast mating pathway, resulting in signaling via a fluorescent reporter. We combine this novel assay for rhodopsin light-dependent activation with studies of subcellular localization, and the upregulation of the unfolded protein response in response to misfolded rhodopsin protein. We use these assays to characterize a panel of rhodopsin mutations with known molecular phenotypes, finding that rhodopsin maintains a similar molecular phenotype in yeast, with some interesting differences. Furthermore, we compare our assays in yeast with clinical phenotypes from patients with novel disease-linked mutations. We demonstrate that our engineered yeast strain can be useful in rhodopsin mutant classification, and in helping to determine the molecular mechanisms underlying their pathogenicity. This approach may also be applied to better understand the clinical relevance of other human GPCR mutations, furthering the use of yeast as a tool for investigating molecular mechanisms relevant to human disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».