The thymidine dideoxynucleoside analog, alovudine, inhibits the mitochondrial DNA polymerase γ, impairs oxidative phosphorylation and promotes monocytic differentiation in acute myeloid leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondrial DNA encodes 13 proteins that comprise components of the respiratory chain that maintain oxidative phosphorylation. The replication of mitochondrial DNA is performed by the sole mitochondrial DNA polymerase γ. As acute myeloid leukemia (AML) cells and stem cells have an increased reliance on oxidative phosphorylation, we sought to evaluate polymerase γ inhibitors in AML. The thymidine dideoxynucleoside analog, alovudine, is an inhibitor of polymerase γ. In AML cells, alovudine depleted mitochondrial DNA, reduced mitochondrial encoded proteins, decreased basal oxygen consumption, and decreased cell proliferation and viability. To evaluate the effects of polymerase γ inhibition with alovudine in vivo, mice were xenografted with OCI-AML2 cells and then treated with alovudine. Systemic administration of alovudine reduced leukemic growth without evidence of toxicity and decreased levels of mitochondrial DNA in the leukemic cells. We also showed that alovudine increased the monocytic differentiation of AML cells. Genetic knockdown and other chemical inhibitors of polymerase γ also promoted AML differentiation, but the effects on AML differentiation were independent of reductions in oxidative phosphorylation or respiratory chain proteins. Thus, we have identified a novel mechanism by which mitochondria regulate AML fate and differentiation independent of oxidative phosphorylation. Moreover, we highlight polymerase γ inhibitors, such as alovudine, as novel therapeutic agents for AML.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».