PI3Kα/δ inhibition promotes anti-tumor immunity through direct enhancement of effector CD8+ T-cell activity
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
PI3K inhibitors with differential selectivity to distinct PI3K isoforms have been tested extensively in clinical trials, largely to target tumor epithelial cells. PI3K signaling also regulates the immune system and inhibition of PI3K modulate the tumor immune microenvironment of pre-clinical mouse tumor models by relieving T-regs-mediated immunosuppression. PI3K inhibitors as a class and PI3K specifically are associated with immune-related side effects. However, the impact of mixed PI3K inhibitors in tumor immunology is under-explored. Here we examine the differential effects of AZD8835, a dual PI3K/ inhibitor, specifically on the tumor immune microenvironment using syngeneic models. Continuous suppression of PI3K/ was not required for anti-tumor activity, as tumor growth inhibition was potentiated by an intermittent dosing/schedule in vivo. Moreover, PI3K/ inhibition delivered strong single agent anti-tumor activity, which was associated with dynamic suppression of T-regs, improved CD8 + T-cell activation and memory in mouse syngeneic tumor models. Strikingly, AZD8835 promoted robust CD8 + T-cell activation dissociated from its effect on T-regs. This was associated with enhancing effector cell viability/function. Together these data reveal novel mechanisms by which PI3K/ inhibitors interact with the immune system and validate the clinical compound AZD8835 as a novel immunoncology drug, independent of effects on tumor cells. These data support further clinical investigation of PI3K pathway inhibitors as immuno-oncology agents.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle