Transferrin Receptor-Mediated Uptake at the Blood–Brain Barrier Is Not Impaired by Alzheimer’s Disease Neuropathology
Notice bibliographique
Résumé
The transferrin receptor (TfR) is highly expressed by brain capillary endothelial cells (BCECs) forming the blood–brain barrier (BBB) and is therefore considered as a potential target for brain drug delivery. Monoclonal antibodies binding to the TfR, such as clone Ri7, have been shown to internalize into BCECs in vivo. However, since Alzheimer’s disease (AD) is accompanied by a BBB dysfunction, it raises concerns about whether TfR-mediated transport becomes inefficient during the progression of the disease. Measurements of TfR levels using Western blot analysis in whole homogenates from human post-mortem parietal cortex and hippocampus did not reveal any significant difference between individuals with or without a neuropathological diagnosis of AD (respectively, n = 19 and 22 for the parietal cortex and n = 12 and 14 for hippocampus). Similarly, TfR concentrations in isolated human brain microvessels from parietal cortex were similar between controls and AD cases. TfR levels in isolated murine brain microvessels were not significantly different between groups of 12- and 18-month-old NonTg and 3xTg-AD mice, the latter modeling Aβ and τ neuropathologies. In situ brain perfusion assays were then conducted to measure the brain uptake and internalization of fluorolabeled Ri7 in BCECs upon binding. Consistently, TfR-mediated uptake in BCECs was similar between 3xTg-AD mice and nontransgenic controls (∼0.3 μL·g – 1 ·s –1 ) at 12, 18, and 22 months of age. Fluorescence microscopy analysis following intravenous administration of fluorolabeled Ri7 highlighted that the signal from the antibody was widely distributed throughout the cerebral vasculature but not in neurons or astrocytes. Overall, our data suggest that both TfR protein levels and TfR-dependent internalization mechanisms are preserved in the presence of Aβ and τ neuropathologies, supporting the potential of TfR as a vector target for drug delivery into BCECs in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».