<i>N</i>-Guanidyl and <i>C</i>-Tetrazole Leu-Enkephalin Derivatives: Efficient Mu and Delta Opioid Receptor Agonists with Improved Pharmacological Properties
Notice bibliographique
Résumé
Leu-enkephalin and d-Ala2-Leu-enkephalin were modified at their N- and C-termini with guanidyl and tetrazole groups. The resulting molecules were prepared in solution or by solid phase peptide synthesis. The affinity of the different analogues at mu (MOP) and delta opioid receptors (DOP) was then assessed by competitive binding in stably transfected DOP and MOP HEK293 cells. Inhibition of cAMP production and recruitment of β-arrestin were also investigated. Finally, lipophilicity (logD7.4) and plasma stability of each compound were measured. Compared to the native ligands, we found that the replacement of the terminal carboxylate by a tetrazole slightly decreased both the affinity at mu and delta opioid receptors as well as the half-life. By contrast, replacing the ammonium at the N-terminus with a guanidyl significantly improved the affinity, the potency, as well as the lipophilicity and the stability of the resulting peptides. Replacing the glycine residue with a d-alanine in position 2 consistently improved the potency as well as the stability of the analogues. The best peptidomimetic of the whole series, guanidyl-Tyr-d-Ala-Gly-Phe-Leu-tetrazole, displayed sub-nanomolar affinity and an increased lipophilicity. Moreover, it proved to be stable in plasma for up to 24 h, suggesting that the modifications are protecting the compound against protease degradation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».