Investigation of antiarrhythmic and proarrhythmic mechanisms in modified systems with molecular biological methods
Notice bibliographique
Résumé
In cardiovascular research, there is a high need to use reliable tools for modelling cardiovascular diseases (LQT, LEOPARD, Andersen-Tawil syndrome) and for cardiovascular drug testing. It is necessary that those models reflect human heart physiology. The most commonly used models are human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CM) and transgenic animals, which showed promising results to study heart physiology. However, the existing hiPSC-CM and the animal models showed differences in electrophysiological properties due to immaturity and species differences. Therefore, it was of interest to study in detail the electrophysiological properties of the introduced models, hiPSC-CM and a Long QT-syndrome type 5 (LQT5) transgenic (LQT5-TG) rabbit model. The major results described in this thesis can be summarized as follows: 1. When studying the electrophysiological profile of hiPSC-CM, one of the major concerns is the low inward rectifier potassium current (IK1) and resting membrane potential (RMP). In our study, hiPSC-CM were cultivated in two different conditions. One was the conventional monolayer (ML), while the other was Engineered Heart Tissues (EHT). In our hiPSC-CM cell line we were able to measure IK1 comparable to human adult cardiomyocytes (CM). 2. In contrast to previous publications, we were able to measure resting membrane potential (RMP) values in a physiological range using sharp microelectrode in intact EHT. We showed that the low RMP measured by patch electrodes may be prone to error. 3. Patch-clamp experiments on ventricular myocytes isolated from LQT5-TG rabbits were performed. The results showed differences in IKs and IKr deactivation kinetics. The deactivation kinetics of the currents were accelerated. 4. At baseline, LQT5-TG animals showed slightly, but significantly prolonged heart-rate corrected QT index (QTi) and increased STVQT. Dofetilide provoked Torsades de Pointes (TdP) arrhythmia in a larger number of LQT5-TG rabbits, paralleled by a further increase in short-term QT-interval variability (STVQT).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».