Structural studies of a surface-entropy reduction mutant of O-GlcNAcase
Notice bibliographique
Résumé
The enzyme O-GlcNAcase catalyses the removal of the O-GlcNAc co/post-translational modification in multicellular eukaryotes. The enzyme has become of acute interest given the intimate role of O-GlcNAcylation in tau modification and stability; small-molecular inhibitors of human O-GlcNAcase are under clinical assessment for the treatment of tauopathies. Given the importance of structure-based and mechanism-based inhibitor design for O-GlcNAcase, it was sought to test whether different crystal forms of the human enzyme could be achieved by surface mutagenesis. Guided by surface-entropy reduction, a Glu602Ala/Glu605Ala variant [on the Gly11-Gln396/Lys535-Tyr715 construct; Roth et al. (2017), Nature Chem. Biol. 13, 610-612] was obtained which led to a new crystal form of the human enzyme. An increase in crystal contacts stabilized disordered regions of the protein, enabling 88% of the structure to be modelled; only 83% was possible for the wild-type construct. Although the binding of the C-terminus was consistent with the wild type, Lys713 in monomer A was bound in the -1 subsite of the symmetry-related monomer A and the active sites of the B monomers were vacant. The new crystal form presents an opportunity for enhanced soaking experiments that are essential to understanding the binding mechanism and substrate specificity of O-GlcNAcase.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».