Length of uninterrupted CAG repeats, independent of polyglutamine size, results in increased somatic instability and hastened age of onset in Huntington disease
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Huntington disease (HD) is an autosomal dominant neurological disorder that is caused by a CAG repeat expansion, translated into polyglutamine, in the huntingtin ( HTT) gene. Although the length of this repeat polymorphism is inversely correlated with age of onset (AOO), it does not fully explain the variability in AOO. Genomic studies have provided evidence for the involvement of DNA repair in modifying this trait, potentially through somatic repeat instability. We therefore assessed genetic variants within the 12bp interrupting sequence between the pathogenic CAG repeat and the polymorphic proline (CCG) tract in the HTT gene and identified variants that result in complete loss of interruption (LOI) between the adjacent CAG/CCG repeats. Analysis of multiple HD pedigrees showed that this variant is associated with dramatically earlier AOO and is particularly relevant to HD patients with reduced penetrance alleles. On average AOO of HD is hastened by an average of 25 years in LOI carriers. This finding indicates that the number of uninterrupted CAG repeats is the most significant contributor to AOO of HD and is more impactful than polyglutamine length, which is not altered in these patients. We show that the LOI variant is associated with increases in both somatic and germline repeat instability, demonstrating a potential mechanism for this effect. Screening individuals from the general population ( n =2,674 alleles) suggests that the variant occurs only in expanded CAG repeat alleles. Identification of this modifier has important clinical implications for disease management of HD families, especially for those in the reduced penetrance ranges.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».